 |
|
اتوفاژی
فهرست مندرجات
- واژه‌شناسی
- پیشینه‌ی تاریخی
- دید کلی
- انواع اتوفاژی
- تنظيم اتوفاژی
- نقش‌های اتوفاژی
- اتوفاژی و بيماری ديابت
- يادداشت‌ها
- پيوست‌ها
- پی‌نوشت‌ها
- جُستارهای وابسته
- سرچشمه‌ها
- پيوند به بيرون
یاخته ایمنی‌شناسی
خودخواری یا اتوفاژی (به انکلیسی: Autophagocytosis یا Autophagy)، بدین معنا است که سلول اجزای خود را در غشایی بسته‌بندی کرده، بعد این مجموعه با اندامک‌های بازیافت سلول (لایزوزوم) در می‌آمیزد تا آنزیم‌های لایزوزوم، مواد مورد نظر را تخریب کنند. بدین ترتیب در اتوفاژی بخش‌های بلااستفاده تخریب می‌شوند تا انرژی کافی برای تولید بخش‌های جدید حاصل گردد. با این‌که ممکن است به‌نظر برسد اتوفاژی روندی مخرب است اما این مکانیسم طبیعی دفاع سلول است. در مواقعی که مواد غذایی به اندازه کافی به سلول نمی‌رسد یا این‌که سلول باید عوامل مهاجم مثل باکتری و ویروس را تخریب کند، اتوفاژی برای زدودن مواد زائد و کاهش مصرف سلول ضروری است. علاوه بر این سلول مواد زائدی را که خود تولید کرده یا اجزایی را که پیر شده‌اند به این ترتیب تخریب کرده و از مواد اولیه آن‌ها برای تولید اجزا و مواد جدید استفاده می‌کند. دانشمندان بسیاری بیماری‌ها از جمله سرطان و زوال عقل را محصول اختلال در روند اتوفاژی سلول می‌دانند.
| ▲ | واژه‌شناسی |
خودخواری یا اتوفاژی (Autophagy)، از زبان یونانی باستان αὐτόφαγος، به‌معنای «خودخوار» و κύτος، به‌معنای «توخالی» سرچشمه گرفته است. اتوفاژی از طریقِ حذف اندامک‌های سلولیِ اضافی و یا آسیب‌دیده، تنظیم فعالیت‌ها و ثبات سلول (هومِئوستازی) را سبب می‌شود. اتوفاژی در هنگامِ تنش‌های متابولیکی نظیر گرسنگی، به‌منظورِ تنظیم وضعیت انرژیِ سلول فعال می‌شود. اکنون دانشمندان به کشفِ مکانیسمِ اتوفاژی و پروتئین‌های دخیل در آن علاقه‌ی زیادی نشان می‌دهند. بنا به تعریف موسسه کارولینسکا، اتوفاژی «اساس تخریب و بازیافت اجزای سلول» است.
| ▲ | پیشینه‌ی تاریخی |
اتوفاژی که از دهه ۱۹٦۰ شناخته شده است؛ بدین معنا است که سلول اجزای خود را در غشایی بسته‌بندی کرده، بعد این مجموعه با مرکز بازیافت سلول (لایزوزوم) در می‌آمیزد تا آنزیم‌های لایزوزوم، مواد مورد نظر را تخریب کنند.
یوشینوری اُسومی، پروفسور ۷۱ ساله ژاپنی، گروهی از ژن‌ها را شناسایی کرد که اتوفاژی در مخمر نان کنترل می‌کردند و بعد نشان داد مکانیسم مشابهی هم در سلول‌های انسان وجود دارد.
با این‌که ممکن است به‌نظر برسد اتوفاژی روندی مخرب است، اما این مکانیسم طبیعی دفاع سلول است. در مواقعی که مواد غذایی به اندازه کافی به سلول نمی‌رسد یا این‌که سلول باید عوامل مهاجم مثل باکتری و ویروس را تخریب کند، اتوفاژی برای زدودن مواد زائد و کاهش مصرف سلول ضروری است.
علاوه بر این سلول مواد زائدی را که خود تولید کرده یا اجزایی را که پیر شده‌اند به این ترتیب تخریب کرده و از مواد اولیه آن‌ها برای تولید اجزا و مواد جدید استفاده می‌کند. دانشمندان بسیاری بیماری‌ها از جمله سرطان و دمانس را محصول اختلال در روند اتوفاژی سلول می‌دانند.
آکادمی نوبل سوئد برنده نوبل پزشکی و فیزیولوژی سال ۲۰۱٦ را، پروفسور یوشینوری اُسومی، اعلام کرد. او «برای کشف مکانیسم خودخواری (اتوفاژی)» برنده‌ی جایزه ۹۳۰ هزار دلاری شد.
| ▲ | دید کلی |
ناشتايی بخش جدايی‌ناپذير سلامت و شيوه‌ی معالجه در طول تاريخ ثبت‌شده‌ی بشر بوده است. اين سنت باستانی ممکن است تا اندازه‌ای ريشه در يک فرآيند سلولی داشته باشد. يکی از بيش‌ترين پاسخ‌های سلولی به ناشتايی موجودات که از نظر تکامل حفظ شده، فعال‌سازی مسير تجزيه ليزوزومی اتوفاژی می‌باشد. اتوفاژی فرآيندی که در آن سلول خودش اجزای خود را هضم می‌کند. اين خودخوری نه‌تنها مواد مغذی را برای حفظ عملکردهای حياتی سلول در طی ناشتايی فراهم می‌کند، بلکه هم‌چنين می‌تواند سلول را از اندامک‌های اضافی و زايد و يا آسيب‌ديده، پروتئين‌های به اشتباه تاخورده و ميکروارگانيسم‌های مضر رهايی بخشد. جالب توجه است که اتوفاژی فرآيندی که به‌طور کلی توسط روزه‌داری آغاز می‌شود، به‌تازگی به‌عنوان يک مسير بيولوژيکی مرکزی شناخته شده که عملکرد آن موجب ارتقأ سطح سلامت و طول عمر می‌شود. از تنظيم خارج‌شدن اتوفاژی با استعداد ابتلا به اختلالات مختلف از جمله بيماری‌های تحليل برنده، سندرم متابوليک، پيری، بيماری‌های عفونی و سرطان مرتبط است.
پدیده‌ی ماکرواتوفاژی که معمولاً اتوفاژی نامیده می‌شود، در زمان گرسنگی و تنشِ سلول برای بقای سلول نقش حیاتی دارد. در زمان گرسنگی فرآیند اتوفاژی رخ می‌دهد. به‌عبارتی اتوفاژی بیشتر در زمانی است که لیزوزوم‌ها در اطراف هسته باشند.
شاید یکی از دلایلِ این امر حضورِ سانتروزوم در اطرافِ هسته است. سانتروزوم جایگاهِ ساختنِ میکروتوبول‌ها است. اتوفاژی یک پدیده‌ی کاتابولیکی است که در حین آن پروتئین‌ها و حتی اندامک‌های سیتلاسمی در داخلِ حفراتِ دو غشایی محصور می‌شوند. این حفرات بر خلافِ وزیکل‌های حاصل از گلژی و اندوزوم‌ها، دارای دو غشای دولایه‌ای هستند. این حفرات، اتوفاگوزوم نام داشته و به کمکِ میکروتوبول‌ها به‌سمتِ لیزوزوم می‌روند که تجزیه شوند.
تحقیقاتِ اخیر نشان داده‌اند که اتوفاژی بر علیهِ ویروس‌ها نیز وارد عمل می‌شود. به پدیده‌ی حذفِ ویروس‌ها که توسط حفراتِ دو غشایی صورت می‌گیرد، گزنوفاژی گفته می‌شود. به‌عبارتی گزنوفاژی، نوعی از اتوفاژی است که به‌جای اندامک‌ها و اجزای سیتوپلاسمی، محموله‌ی وزیکل‌ها، ویروس‌ها هستند. ویروس‌ها موجودات انگلِ درون سلولی هستند که برای تکثیر و ورود خود به درونِ سلولِ میزبان از امکاناتِ پروتئینیِ سلول استفاده می‌کنند. ژن‌های دخیل در اتوفاژی در پاسخ به عفونت‌های ویروسی، بر روی سیستمِ ایمنیِ ذاتی و اکتسابی نیز تاثیر می‌گذارند. البته بعضی از ویروس‌ها از طریقِ در اختیار گرفتنِ مسیرِ اتوفاژی، تکثیرِ خود را در سلول انجام می‌دهند.
اتوفاژی به فرآیندی اطلاق می‌شود که به‌واسطه‌ی آن سلول محتویات سیتوپلاسمی خود را تجزیه می‌کند. در این فرآیند پروتئین‌های طویل‌العمر یا تخریب شده و ارگانل‌های فرسوده‌ی سلول در واکوئل‌های دو غشایی که اتوفاگوزوم (مشخصه مورفولوژیک کلیدی اتوفاژی) نامیده می‌شوند، به‌دام می‌افتند سپس با ادغام واکوئل‌های اتوفاگوزوم با لیزوزوم، اتوفاگولیزوزوم شکل می‌گیرد که تجزیه محتویات سیتوپلاسمی در آن اتفاق می‌افتد. اتوفاژی با فرآهم آوردن غذا و انرژی، امکان بقای سلول را در مواقع استرس و محرومیت غذایی افزایش می‌دهد. اتوفاژی نه‌تنها در حذف اجزای سیتوپلاسمی نقش دارد بلکه به‌تازگی مشخص شده است که با پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی علیه پاتوژن‌های داخل سلولی، از جمله مایکوباکتریوم توبرکلوزیس که می‌تواند با مهار ادغام اتوفاگوزوم با لیزوزوم درون ماکروفاژها زنده بماند، در ارتباط است. القای اتوفاژی ماکروفاژهای آلوده را قادر به حذف این میکروارگانیسم می‌کند. هم‌چنین در بین انگل‌های تک‌یاخته، نشان داده شده است که اتوفاژی برای تمایز لشمانیا به فرم عفونی متاسیکلیک پروماستیگوت و افزایش بیماری‌زایی آن ضروری است.
اتوفاژی فرآیند برداشت اندامک‌های پیر و آسیب‌دیده و پروتئین‌های تجمع‌یافته یا بد‌تاخورده می‌باشد، در بیماری‌های تخریب عصبی از جمله آلزایمر و پارکینسون و هانتینگتون و ... اتوفاژی معیوب شده است. بیماری آلزایمر دارای دو نشانه تشکیل پلاک‌های آمیلوئید بتا و هایپرفسفریلاسیون پروتئین تائو می‌باشد. در واقع در آلزایمر به دلیل اتوفاژی ناقص، پلاک‌های آمیلوئید بتا برداشته نمی‌شود و در نتیجه افزایش تجمعات آمیلوئید بتا مشاهده خواهد شد. از این‌رو، افزایش اتوفاژی به‌عنوان یک استراتژی درمانی امیدبخش برای درمان آلزایمر مطرح است.
| ▲ | انواع اتوفاژی |
سه نوع مختلف اتوفاژی شامل ماکرواتوفاژی، ميکرواتوفاژی و اتوفاژی به‌واسطه چاپرون (CMA) شناسايی شده‌اند که با توجه به عملکردهای فيزيولوژيکی آن‌ها و نحوه‌ی تحويل محموله به ليزوزوم متفاوت هستند. ماکرواتوفاژی يک فرآيند بيولوژيکی است که در آن وزيکول‌های سيتوزولی با غشای دو لايه به‌نام اتوفاگوزوم‌ها محتويات سيتوپلاسم را جدا کرده، سپس آن را به ليزوزوم‌ها تحويل می‌دهند و در نهايت ليزوزوم‌ها اجزای سلولی فرو شده در اتوليزوزوم را تجزيه می‌کنند. هر دو ميکرو و ماکرو اتوفاژی برای بلعيدن ساختمان‌های بزرگ از طريق مکانيسم‌های انتخابی و غيرانتخابی عمل می‌کنند، در حالی‌که CMA تنها پروتئين‌های محلول را، البته به‌شيوه‌ای انتخابی تجزيه می‌کند (شکل ۱). ماکرواتوفاژی، بيش‌ترين مکانيسم مورد مطالعه اتوفاژی است.
شکل ۱ - انواع مختلف اتوفاژی
| ▲ | تنظيم اتوفاژی |
اتوفاژی تحت استرس‌های مختلف مانند گرسنگی، تجمعات پروتئينی، تکامل، استرس اکسيداتيو و عفونت ميکروبی القا می‌شود. يکی از مسيرهای تنظيمی مهم اتوفاژی، مسير پروتئين کيناز mTOR که مهارکننده‌ی اصلی اتوفاژی می‌باشد و در حضور فاکتورهای رشد، انسولين و موادمغذی فراوان مانند اسيدآمينه، اتوفاژی را مهار می‌کند. کاهش ATP داخل سلولی باعث فعال‌شدن AMPK می‌شود که مهارکننده‌ی mTOR بوده و با القای اتوفاژی، هموستاز را حفظ می‌کند.
| ▲ | نقش‌های اتوفاژی |
۱- نقش اتوفاژی در تعادل انرژی سلولی: گرسنگی و يا کمبود فاکتور رشد باعث کاهش مواد مغذی داخل سلول و احساس آن توسط مسيرهای پيام‌رسانی حس‌کننده‌ی مواد مغذی مانند مسيرهای mTOR، AMPK و ... می‌شود، که در نهايت باعث تحريک اتوفاژی می‌گردد. تخريب ليپيدها و گليکوژن و پروتئين‌های موجود در اتوليزوزوم باعث توليد اسيدهای چرب آزاد و اسيدهای آمينه می‌شود که می‌تواند توسط سلول مورد استفاده مجدد قرار گيرد تا سطح توليد انرژی (ATP) توسط ميتوکندری و سنتز پروتئين حفظ شود و در نتيجه بقای سلول ادامه يابد. اختلال در اين مسير به‌واسطه غيرفعال کردن ژن‌های اتوفاژی موجب مرگ سلول می‌شود.
٢- نقش اتوفاژی در تخريب پروتئين: تخريب پروتئين در سلول توسط دو سيستم اصلی انجام می‌شود: سيستم يوبی کيتين-پروتئازوم و اتوفاژی. سيستم يوبی کيتين-پروتئازوم سيستم تخريب اصلی برای پروتئين‌های با عمر کوتاه است، در حالی‌که اتوفاژی عمدتاً مسئول تخريب پروتئين‌های با عمر طولانی و ديگر محتويات سلولی است. اتوفاژی زمانی‌که سيستم يوبی کيتين-پروتئازوم مهار شده باشد، فعال می‌شود که نشان‌دهنده‌ی اين است که دو سيستم از نظر عملکرد به‌هم مرتبط هستند.
٣- نقش اتوفاژی در مرگ سلولی: اتوفاژی ممکن است نمايانگر يک نوع مرگ سلولی برنامه‌ريزی‌شده به‌نام مرگ سلولی اتوفاژيک و يا مرگ سلولی برنامه‌ريزی‌شده نوع ٢ نيز باشد. مرگ سلول اتوفاژيک، توسط تجمع وزيکول‌های اتوفاژيک مشخص می‌شود و از مرگ سلولی برنامه‌ريزی‌شده نوع ۱ يا آپوپتوز متمايز است. مطرح شده است که اتوفاژی کنترل نشده می‌تواند منجر به مرگ سلولی شود، که احتمالاً به‌خاطر تخريب بيش از حد ترکيبات سلولی است. هم‌چنين پيشنهاد شده است که اتوفاژی می‌تواند وقتی سيستم آپوپتوز غيرفعال است، به‌طور مستقيم سلول‌ها را از بين ببرد ولی در شرايط فيزيولوژيک اين‌کار را نمی‌کند.
| ▲ | اتوفاژی و بيماری ديابت |
ديابت نوع ٢ در نتيجه دو نقص پاتولوژيک مهم يعنی مقاومت به انسولين و نقص عملکردی و کاهش توده سلول‌های بتا به‌وجود می‌آيد. پس عواملی که روی سلول‌های بتا و بافت‌هايی نظير بافت چربی، کبد و ماهيچه (که تحت تأثير انسولين، در تنظيم گلوکز خون نقش دارند) اثر می‌گذارند، در پاتولوژی اين بيماری نقش دارند. در اين‌جا نقش اتوفاژی در سلول‌های بتا، بافت چربی و کبد در شرايط طبيعی و مقاومت به انسولين و ديابت مورد بررسی قرار می‌گيرد.
۱- اتوفاژی در سلول بتای پانکراسی: اتوفاژی در سطح پايه برای حفظ ساختار و عملکرد سلول‌های بتا پانکراس ضروری است. مطالعات مختلف در in vito و in vivo نشان داده است که اتوفاژی در شرايط مقاومت به انسولين مانند افزايش اسيدهای چرب آزاد، در سلول‌های بتا القا می‌گردد و اين يک مکانيسم تطبيقی ايمن برای حذف اندامک‌های آسيب‌ديده، تجمعات پروتئينی و جلوگيری از آپوپتوز ناشی از شرايط مقاومت به انسولين می‌باشد. در حالی‌که آپوپتوز سلول‌های بتا نقش عمده‌ای در کاهش توده سلول‌های بتا در بيماری ديابت دارد، به‌تازگی در افراد ديابتی نوع ٢ نشان داده شده است که اتوفاژی نيز می‌تواند به مرگ سلول‌های بتا منجر شود. به‌طور کلی هنوز مشخص نيست که اتوفاژی در سلول بتای پانکراس در ديابت نقش حفاظتی يا مضر دارد.
٢- اتوفاژی در بافت چربی: چاقی نتيجه مستقيم تجمع بافت چربی سفيد است. سلول‌های چربی سفيد تمايز يافته، برای ذخيره‌سازی انرژی و تنظيم هموستاز انرژی دارای عملکرد اختصاصی می‌باشند. اتوفاژی در تمايز بافت چربی نقش دارد و مهار اتوفاژی در اين سلول‌ها باعث کاهش ميزان چربی ذخيره‌شده در بافت چربی می‌شود، پس اين روند ممکن است در درمان چاقی و ديابت نوع ٢ مفيد باشد.
٣- اتوفاژی در کبد: اتوفاژی علاوه بر ليپاز سيتوزولی، در متابوليسم ليپيد هپاتوسيت‌ها نقش دارد، که به آن ماکروليپوفاژی می‌گويند. در پاسخ به افزايش کوتاه‌مدت ليپيد آزاد، سطح اتوفاژی در سلول‌های کبد افزايش می‌يابد و اين امر منجر به افزايش تجزيه ليپيدهای ذخيره و استفاده از آن‌ها جهت بتا اکسيداسيون يا کاربردهای ديگر می‌شود. اما با افزايش طولانی‌مدت و مزمن ليپيد آزاد (مانند پرخوری و چاقی)، تجزيه اتوفاژيک ليپيدها کاهش می‌يابد که منجر به تجمع بيشتر چربی سلولی می‌شود. مطالعات اخير نشان می‌دهد که عملکرد اتوفاژی کبدی در چاقی و ديابت نقص دارد و تنظيم افزايشی آن باعث بهبود مقاومت به انسولين می‌شود.
مطالعات انجام‌شده نشان می‌دهد که تنظيم افزايشی اتوفاژی در سلول‌های بتای پانکراس، نقش حفاظتی در برابر تجمع اندامک‌ها و پروتئين‌های آسيب‌ديده و آپوپتوز ناشی از شرايط مقاومت به انسولين دارد. در بافت کبد، اتوفاژی در تجزيه قطرات چربی موجود در هپاتوست‌ها نقش دارد، اما در سلول‌های بافت چربی اتوفاژی در آديپوژنز نقش دارد. با توجه به نقش‌های مختلف اتوفاژی در بافت‌های مختلف و پيچيدگی متابوليسم، اگر اتوفاژی را در شرايط مقاومت به انسولين افزايش داده شود، برای سلول‌های بافت کبد و پانکراس مفيد می‌باشد ولی متأسفانه در بافت چربی باعث تجمع بيشتر چربی و تشديد فرايند کبد چرب و مقاومت به انسولين می‌شود. بنابراين، به‌نظر می‌رسد بهترين راه برای افزايش اتوفاژی در in vivo محدود کردن مصرف کالری است.
[▲] يادداشت‌ها
[▲] پيوست‌ها
...
[▲] پی‌نوشت‌ها
...
[▲] جُستارهای وابسته
□
□
□
[▲] سرچشمه‌ها
□
□
□
□
[▲] پيوند به بیرون
□ [۱ ٢ ٣ ۴ ۵ ٦ ٧ ٨ ٩ ۱٠ ۱۱ ۱٢ ۱٣ ۱۴ ۱۵ ۱٦ ۱٧ ۱٨ ۱۹ ٢٠]
رده‌ها: │ ایمنی‌شناسی │ فرایندهای یاخته‌ای │ مرگ برنامه‌ریزی‌شده یاخته
