ه‍.ش. ۱۳۹۴ مرداد ۲۸, چهارشنبه

بحران هویت ژن

از: کارل زیمر؛ برگردان: کاوه فیض‌اللهی

بحران هویت ژن

زیست‌شناسیژنتیک

توماس آر. جینجراس (Thomas R. Gingeras)، از آزمایشگاه کلد اسپرینگ هاربور (Cold Spring Harbor Laboratory). او یکی از سرپرستان گروه «Encode» است، که برای تعیین کارکرد هر قطعه‌ی دی‌ان‌ای در ژنوم انسان تلاش می‌کند.

در تابستانی که گذشت، سونیا پروهاسکا (S. Prohaska) تصمیم گرفت آزمایشی انجام دهد. آزمایش این بود که سعی کند یک روز را بدون گفتن کلمه «ژن» شب کند. دکتر پروهاسکا در دانشگاه لایپزیگ آلمان انفورماتیسین زیستی (bioinformatician) است. به‌عبارت دیگر، بیشتر وقتش صرف جمع‌آوری، سازمان‌دهی و تحلیل اطلاعات مربوط به ژن می‌شود. او می‌گوید: «مثل آن بود که کسی دست شما را از پشت بسته باشد.» اما دکتر پروهاسکا به این نتیجه رسید که این آزمایش دست‌وپاگیر به زحمت‌اش می‌ارزد، زیرا بررسی‌های بزرگ مقیاس اخیر درباره دی‌ان‌ای (DNA) به‌تدریج سبب شده‌اند که او و بسیاری از همکارانش بار دیگر درباره‌ی خود ماهیت ژن‌ها بیندیشند. آن‌ها دیگر یک ژن معمولی را یک قطعه دی‌ان‌ای نمی‌دانند که یک پروتئین خاص را رمزگذاری می‌کند. دکتر پروهاسکا می‌گوید «نمی‌تواند این‌طوری کار کند.» خلاصه آن‌که تعداد استثناهایی که بر قواعد متعارف برای ژن‌ها وجود دارد، بیش از حد زیاد است. برای مثال معلوم شده که ممکن است یک رشته دی‌ان‌ای چندین پروتئین مختلف را تولید کند.

بیشتر مولکول‌هایی که توسط دی‌ان‌ای تولید می‌شوند ممکن است اصلاً پروتئین نباشند، بلکه ماده شیمیایی دیگری باشند که آران‌‌ای (RNA) نامیده می‌شوند.

مارپیچ دوگانه و آشنای دی‌ان‌ای دیگر انحصار وراثت (heredity) را در اختیار ندارد. مولکول‌های دیگری که به دی‌ان‌ای می‌چسبند، می‌توانند میان دو جاندار با ژن‌های یکسان تفاوت‌های چشمگیری ایجاد کنند. و این مولکول‌ها می‌توانند همراه با دی‌ان‌ای به ارث برسند. به‌عبارت دیگر، ژن در بحران هویت به‌سر می‌برد. این بحران در آستانه صدمین سال تولد ژن شکل گرفت. این کلمه را ژنتیک‌دان دانمارکی ویلهلم یوهانسن (W. Johanssen) در سال ۱۹۰۹ ابداع کرد تا آنچه که پدر و مادر به فرزندشان منتقل می‌کنند تا همان ویژگی‌ها در او تکوین یابد را توصیف کند. یوهانسن، همچون دیگر زیست‌شناسان هم نسل خویش، کوچک‌ترین تصوری نداشت که این عامل نامرئی چه می‌تواند باشد. اما فکر می‌کرد داشتن کلمه‌ای برای توصیف آن سودمند خواهد بود. یوهانسن اعلام کرد: «کلمه ژن به‌کلی از هر فرضیه‌ای مستقل است» و آن را «کلمه کوچکی بسیار پُرکاربرد» نامید. در طول شش دهه پس از آن، دانشمندان این کلمه کوچک را از یک مفهوم انتزاعی به‌شکل واقعیتی عینی درآوردند. روی کپک نان، باکتری‌ها، مگس سرکه و ذرت آزمایش‌های متعددی انجام دادند. کشف کرده‌اند که چگونه با دستکاری مولکول‌های درون سلول‌ها می‌توان رنگ گل و چشم و ویژگی‌های دیگر را تغییر داد. مشخص کردند که دی‌ان‌ای یک جفت رشته است که دور هم تابیده‌اند و تا دهه ۱۹۶۰ به تعریف قانع کننده‌ای از ژن رسیده بودند. آن‌ها گفتند که یک ژن یک رشته خاص از دی‌ان‌ای حاوی دستورالعمل‌های لازم برای ساخت یک مولکول پروتئینی است. یک سلول برای ساخت پروتئینی از یک ژن، باید آن را بخواند و یک نسخه تک‌رشته‌ای از روی آن بسازد که رونوشتی از جنس آران‌‌ای نامیده می‌شود. سپس خوشه‌ای از مولکول‌ها به‌نام ریبوزوم این آران‌ای را تحویل می‌گیرند و از آن به‌عنوان الگویی برای ساخت یک پروتئین استفاده می‌کنند.

از این گذشته ژن واحد بنیادی وراثت نیز بود. هر بار سلولی تقسیم می‌شود، ژن‌هایش را همانندسازی می‌کند و پدر و مادر بعضی از ژن‌های‌شان را به فرزندشان منتقل می‌کنند. اگر از مادرتان موی قرمز یا زمینه سرطان پستان را به ارث ببرید، به احتمال زیاد ژنی را به ارث برده‌اید که به ایجاد این ویژگی کمک می‌کند. این تعریف از ژن به طرز خیره‌کننده‌ای خوب جواب داد، درواقع، آن‌قدر خوب که در سال ۱۹۶۸ زیست‌شناس مولکولی گونتر استنت (G. Stent) اعلام کرد نسل‌های آینده دانشمندان باید به «برطرف کردن جزئیاتی چند» دل‌خوش کنند.


جزئیات

استنت و هم‌روزگارانش به‌خوبی می‌دانستند که بعضی از این جزئیات بسیار مهم هستند. آن‌ها می‌دانستند که وقتی پروتئین‌ها به قطعات مجاور دی‌ان‌ای متصل می‌شوند، ژن‌ها ممکن است خاموش یا روشن شوند. این را نیز می‌دانستند که چند ژن مولکول‌های آران‌ای‌یی را رمزگذاری می‌کنند که هرگز تبدیل به پروتئین نمی‌شوند. بلکه درعوض وظایف دیگری نظیر کمک به ساخت پروتئین‌ها در ریبوزوم دارند. اما این استثناها آن‌قدر مهم به‌نظر نمی‌رسیدند که دانشمندان را وادارند در تعریف‌های‌شان تردید کنند. مارک گرشتین (M. Gerstein)، انفورماتیسین‌زیستی دانشگاه ییل، می‌گوید: «طرزکار زیست‌شناسی با ریاضی متفاوت است. در ریاضی اگر یک مثال نقض پیدا کنید، باید بازگردید و در تعریف‌ها بازنگری کنید. زیست‌شناسی این‌طور نیست. یکی، دو مثال نقض چیزی نیست و همه به آسانی با آن کنار می‌آیند.» اما در دهه‌های ۱۹۸۰ و ۱۹۹۰ دشواری‌های بیشتری ظهور کرد. دانشمندان کشف کردند که وقتی سلولی یک رونوشت آران‌ای تولید می‌کند، قطعات بزرگی را برش می‌دهد و فقط چند باقی‌مانده کوچک را نگه می‌دارد. (بخش‌هایی از دی‌ان‌ای که سلول آن‌ها را کپی می‌کند اگزون نامیده می‌شوند؛ بخش‌هایی که کنار گذاشته می‌شوند اینترون نام دارند.) بین این مناطق رمزگذار پروتئین نیز رشته‌های طولانی دی‌ان‌ای غیررمزگذار قرار دارند. ۲۱ هزار ژن رمزگذار پروتئین در ژنوم انسان فقط ۱،۲ درصد از این ژنوم را تشکیل می‌دهند.


ژنوم

در سال ۲۰۰۰، گروهی بین‌المللی از دانشمندان، کار تهیه نخستین نسخه‌ی پیش‌نویس‌ ژنوم (Genome) - تمام مواد ژنتیکی درون هر سلول انسان - را به پایان رساندند. آن‌ها جایگاه بسیاری از ژن‌های رمزگذار پروتئین را شناسایی کردند، اما آن ۸،۹۸ درصد دیگر ژنوم انسان را عمدتاً بررسی نشده رها کردند. از آن‌زمان تاکنون دانشمندان مدام به این جنگل ژنومی سر زده‌اند تا نقشه آن‌را با جزئیات رسم کنند. یکی از بزرگ‌ترین این پروژه‌ها تلاشی است که دانشنامه اجزای دی‌ان‌ای یا به اختصار Encode نامیده می‌شود. صدها دانشمند مشغول انجام مجموعه‌ای هماهنگ از آزمایش‌ها هستند تا کارکرد هر قطعه دی‌ان‌ای در ژنوم انسان را تعیین کنند. تابستان گذشته آن‌ها نتایج‌شان را درباره یک درصد از ژنوم حدود سه میلیون «حرف» دی‌ان‌ای منتشر کردند. رمز ژنتیکی به‌حروف نوشته می‌شود، درست مانند عنوان فیلم سینمایی Gattaca (یک فیلم علمی تخیلی که در سال ۱۹۹۷ نامزد اسکار هم شد م) که در آن هر حرف نماینده مولکولی است که باز نامیده می‌شوند: گوآنین (G)، آدنین (A)، تیمین (T) و سیتوزین (C). گروه Encode انتظار دارد تا سال آینده درباره آن ۹۹ درصد دیگر به نتایجی مقدماتی برسد.

نتایج Encode نشان می‌دهد که ژنوم پر از ژن‌هایی است که دست‌کم طبق استانداردهای سنتی آنچه فرض می‌شود ژن باشد، به‌شدت عجیب و غریب هستند. توماس جینجراس (T. Gingeras) از آزمایشگاه کلد اسپرینگ ‌هاربور و یکی از سرپرستان گروه Encode می‌گوید: «این‌ها شگفتی نیستند، قاعده‌اند.» برای مثال یک به اصطلاح ژن منفرد، می‌تواند بیش از یک پروتئین بسازد. سلول در فرایندی که به اتصال متناوب معروف است، می‌تواند ترکیب‌های مختلفی از اگزون‌ها را انتخاب کند تا با آن‌ها رونوشت‌های متفاوتی بسازد. دانشمندان نخستین موارد اتصال متناوب را تقریباً ۳۰ سال پیش شناسایی کردند، اما مطمئن نبودند این کار چقدر رایج است. اکنون چندین پژوهش نشان می‌دهند که تقریباً تمام ژن‌ها به همدیگر متصل می‌شوند.

گروه Encode برآورد می‌کند که منطقه رمزگذار پروتئین به‌طور متوسط ۵ تا ۷ رونوشت مختلف تولید می‌کند. به‌نظر می‌رسد انواع مختلف سلول‌ها رونوشت‌های متفاوتی از یک ژن تولید می‌کنند. از این عجیب‌تر آن‌که سلول‌ها اغلب اگزون‌ها را با رونوشت‌های ژن‌های دیگر مخلوط می‌کنند. آن اگزون‌ها ممکن است متعلق به جایگاه‌های دور، حتی متعلق به کروموزوم‌های دیگر باشند. از این‌رو، دکتر جینجراس می‌گوید که دیگر نمی‌توانیم ژن را یک رشته منفرد دی‌ان‌ای در یک موقعیت فیزیکی خاص بدانیم. او می‌گوید: «به نظر من این یک تغییر پارادایم در طرز فکر ما درباره چگونگی سازماندهی ژنوم است.»


فرا ژنوم

اما معلوم شد ژنوم به شیوه‌ای دیگر هم سامان‌یافته است، شیوه‌ای که در میزان اهمیت ژن‌ها در وراثت تردید ایجاد کرد. لابه‌لای دی‌ان‌ای پُر از میلیون‌ها پروتئین و مولکول‌های دیگر است که تعیین می‌کنند کدام ژن‌ها می‌توانند رونوشت‌هایی از خود تولید کنند و کدام نمی‌توانند. سلول‌های جدید این مولکول‌ها را همراه با دی‌ان‌ای به ارث می‌برند. به‌عبارت دیگر، وراثت از طریق مجرای دومی نیز می‌تواند جاری شود. یکی از چشمگیرترین نمونه‌های این مجرای دوم وراثت، گل معروفی به‌نام کتانی (toadflax) است. در بیشتر گل‌های کتانی گلبرگ‌هایی سفید می‌رویند که در تقارنی آیینه‌ای آرایش یافته‌اند اما بعضی از آن‌ها ستاره‌ها پنج‌گوش زرد دارند. این دو شکل گل کتانی نوع گل‌های‌شان را به فرزندان‌شان منتقل می‌کنند. با این حال، تفاوت میان گل‌های‌شان به تفاوتی در دی‌ان‌ای‌شان مربوط نمی‌شود. بلکه این تفاوت به الگوی کلاهک‌هایی مربوط می‌شود که به دی‌ان‌ای‌شان چسبیده‌اند. این کلاهک‌ها که از کربن و هیدروژن ساخته شده‌اند، به گروه‌های متیل معروف‌اند. گل کتانی ستاره‌ای‌شکل روی یکی از ژن‌ها که در تکوین گل درگیر است، الگوی متمایزی از کلاهک‌ها دارد.

فقط گروه‌های متیل به دی‌ان‌ای نچسبیده‌اند؛ علاوه بر آن‌ها، دی‌ان‌ای دور پروتئین‌های قرقره مانندی به‌نام هیستون (histone) نیز می‌پیچد که می‌توانند یک رشته دی‌ان‌ای را چنان بپیچانند که سلول نتواند از آن‌ها رونوشت تهیه کند. تمام مولکول‌هایی که به دی‌ان‌ای می‌چسبند و روی‌هم رفته به علائم فراژنتیک (epigenetic) نامیده می‌شوند، برای آن‌که سلول‌ها شکل نهایی‌شان را در بدن پیدا کنند ضروری‌اند. وقتی جنینی رشد می‌کند، علایم فراژنتیک در سلول‌های مختلف تغییر می‌کنند و در نتیجه آن، سلول‌ها به بافت‌های مختلف تکوین می‌یابند. وقتی الگوی نهایی علائم فراژنتیک ریخته شد، از آن پس با سماجت به سلول می‌چسبد. هرگاه سلول‌ها تقسیم می‌شوند، نسل بعدشان همان مجموعه علائم را با خود می‌برند. برادلی برنشتاین (B. Bernstein) از دانشگاه‌هاروارد می‌گوید «آن‌ها به سلول‌ها کمک می‌کنند به‌خاطر داشته باشند که کدام ژن‌ها را باید روشن نگه دارند و کدام ژن‌ها را هرگز نمی‌توان روشن کرد.» دانشمندان درباره این «فراژنوم» خیلی کمتر از ژنوم می‌دانند. در سپتامبر امسال، انستیتوهای ملی بهداشت در ایالات متحده برای راه‌اندازی نقشه‌برداری از علائم فراژنتیک روی دی‌ان‌ای در بافت‌های مختلف، یک برنامه ۱۹۰ میلیون دلاری را آغاز کردند. اریک ریچاردز (E. Richards) از دانشگاه کورنل می‌گوید: «اکنون می‌توانیم تمام این تغییرات فراتر از ژن را روی نقشه ترسیم کنیم.»

این نقشه‌برداری ممکن است سرنخ‌هایی درباره منشأ سرطان و بیماری‌های دیگر به دانشمندان بدهد. از مدت‌ها پیش می‌دانستیم که وقتی دی‌ان‌ای جهش می‌یابد، سلول ممکن است مستعد سرطانی‌شدن شود. اکنون برخی پژوهش‌ها نشان می‌دهند که وقتی در علائم فراژنتیک اختلالی ایجاد شود نیز سلول‌ها ممکن است در برابر سرطان آسیب‌پذیرتر شوند، زیرا ژن‌های ضروری خاموش می‌شوند و ژن‌هایی که باید خاموش بمانند روشن می‌شوند. آنچه هر دو نوع این تغییرات را بسیار خطرناک می‌سازد آن است که از یک سلول به تمام فرزندان آن منتقل می‌شوند.

هنگامی که تکوین یک جنین آغاز می‌شود، تمام علائم فراژنتیکی که در دی‌ان‌ای پدر و مادر انباشته شده‌اند، از آن‌ها می‌ریزند و جدا می‌شوند. مجموعه جدیدی از علائم فراژنتیک به سلول‌ها افزوده می‌شود، درست به‌همان شکلی که پدر و مادرش وقتی خودشان جنین بودند دارای این علائم شدند. معلوم شده است که این فرایند بسیار ظریف است. اگر جنین دچار انواع خاصی از تنش شود، ممکن است نتواند علائم فراژنتیک را به‌درستی در جای خودشان قرار دهد. برای مثال در سال ۱۹۴۴، هلند دچار قحطی شدیدی شد. به تازگی دانشمندان دانشگاه لیدن ۶۰ نفر را بررسی کردند که نطفه‌شان در آن دوران بسته شده بود. در ماه اکتبر پژوهشگران گزارش کردند که امروزه آن‌ها هنوز نسبت به برادرها و خواهرهای‌شان علائم فراژنتیکی کمتری دارند. به نظر آن‌ها در طول دوره قحطی ۱۹۴۴ مادران آبستن نتوانستند مواد خام لازم برای ساخت علائم فراژنتیک را در اختیار بچه‌های‌شان قرار دهند.

دست‌کم در برخی موارد این الگوهای فراژنتیک جدید ممکن است به نسل‌های آینده منتقل شوند. دانشمندان فقط در این باره با هم اختلاف نظر دارند که این اتفاق چقدر رایج است. اوا جابلونسکی (E. Jablonsky) و گل رَز (G. Raz) از دانشگاه تل آویو در اسرائیل در مقاله‌ای که قرار است سال آینده در ژورنال «فصلنامه زیست‌شناسی» (QRB) چاپ شود، فهرستی از ۱۰۱ مورد گرد آورده‌اند که در آن‌ها صفتی مرتبط با یک تغییر فراژنتیک تا سه نسل منتقل شد. برای مثال، ماتیو آموی (M. Amway) از دانشگاه ایالتی واشنگتن و همکارانش دریافته‌اند که قرار دادن موش‌های آبستن در معرض یک ماده قارچ کُش، علائم فراژنتیک را در اسپرم جنین‌های نر از هم گسیخته می‌کند. این جنین‌ها به موش‌های بالغی تکوین می‌یابند که دچار نقص اسپرم و اختلال‌های دیگری همچون سرطان هستند. این موش‌های نر علائم فراژنتیکی تغییریافته‌شان را به فرزندان خویش منتقل می‌کنند و آن‌ها نیز این ویژگی را به نسل بعد انتقال می‌دهند. سال گذشته دکتر آموی و همکارانش تاثیر شگفت‌انگیزتری از این ماده شیمیایی را به ثبت رساندند؛ موش‌های ماده‌ای که در دوران جنینی در معرض این ماده قرار گرفته بودند از جفت‌گیری با موش‌های نری که در معرض آن قرار داشتند، پرهیز می‌کنند. دانشمندان دریافتند که این ترجیح دست‌کم تا سه نسل به قوت خویش باقی می‌ماند. اگرچه این آزمایش‌ها چشم و گوش ما را باز کرده‌اند، اما دانشمندان هنوز بر سر میزان اهمیت این تغییرات فرانسلی اختلاف نظر دارند. دکتر ریچاردز می‌گوید «درباره این‌که این مسئله دارای اهمیت است یا خیر، اختلاف نظرهای بسیاری وجود دارد.»


دی‌ان‌ای بیگانه

اما بیشتر محتویات این چمدان مسافرتی در ژنوم نه از ژن‌های مرده بلکه از ویروس‌های متجاوز تشکیل می‌شود. ویروس‌ها بارها نیاکان دور ما را آلوده کرده و دی‌ان‌ای‌شان را به ماده ژنتیکی که نسل به نسل منتقل می‌شود افزوده‌اند. گاهی وقتی این ویروس‌ها به ژنوم ما حمله می‌کردند، نسخه‌های جدیدی از خودشان می‌ساختند و این نسخه‌ها در جاهای دیگری از ژنوم درج می‌شدند. این نسخه‌ها با گذشت نسل‌ها جهش یافتند و توانایی حرکت‌شان را از دست دادند. دکتر‌هاسلر می‌گوید: «ژنوم ما زباله‌دان اجساد در حال فساد این ویروس‌های کوچک است که میلیون‌ها سال است در ژنوم ما خانه کرده‌اند.» این قطعات دی‌ان‌ای ویروسی با جست‌وخیز به اطراف ژنوم می‌توانند موجب آسیب‌های بسیار شوند. می‌توانند در کار ژنوم اختلال ایجاد کنند و موجب شوند که تولید پروتئین‌های ضروری را متوقف سازد. ارتباط صدها اختلال ژنتیکی با پرش‌های این قطعات به اثبات رسیده است. یکی از مهم‌ترین وظایفی که آران‌ای غیررمزگذار در ژنوم انجام می‌دهد آن است که مانع می‌شود این دی‌ان‌ای ویروسی به‌سرعت انتشار یابد. با این حال، بعضی از این متجاوزان به اشکال سودمندی تکامل یافته‌اند. بعضی رشته‌های دی‌ان‌ای ویروسی تکامل یافته‌اند تا ژن‌های آران‌ای‌یی بسازند که سلول‌های ما به‌کار می‌برند. رشته‌های دیگری به شکل مکان‌هایی درآمده‌اند که پروتئین‌های ما می‌توانند به آن‌جا متصل شوند و ژن‌های مجاور را روشن کنند. دکتر‌هاسلر می‌گوید: «آن‌ها مواد خام لازم برای نوآوری را فراهم می‌کنند.»

آیا مفهوم کلاسیک ژن می‌تواند در این جنگل ویروس‌های متجاوز، شبه ژن‌های نامرده، اگزون‌های بُرخورده و علائم فراژنتیک، زنده بماند؟ این پرسشی است که جای بحث بسیار دارد و دکتر پروهاسکا امیدوار است بتواند در همایشی که ماه مارس سال آینده در انستیتو سانتافی در نیومکزیکو ترتیب داده، به آن بپردازد. دکتر گرشتین و دانشجوی دکترای سابق‌اش، مایکل سرینگهاوس (M. Seringhaus)، در شماره اخیر مجله «امریکن ساینتیست» می‌نویسند دانشمندان برای تعریف ژن، باید با رونوشت آران‌ای آغاز کنند و رد آن را بگیرند تا به دی‌ان‌ای برسند. تمام اگزون‌هایی که برای ساخت آن رونوشت به‌کار می‌روند، یک ژن را تشکیل خواهند داد. دکتر پروهاسکا می‌گوید که یک ژن باید کوچک‌ترین واحد زیربنایی صفات وراثتی باشد. ممکن است نه فقط مجموعه‌ای از اگزون‌ها بلکه علائم فراژنتیک روی آن‌ها که همراه‌شان به ارث می‌رسند را نیز دربر بگیرد. این مفاهیم جدید دوباره دارند ژن را از یک ذره عینی دی‌ان‌ای دور می‌کنند و به تعریفی انتزاعی‌تر باز می‌گردانند. دکتر جینجراس می‌گوید: «این تقریباً بازگشت به‌همان چیزی است که این اصطلاح در ابتدا قرار بود معنا دهد.» ژن، یک صد سال پس از تولدش به خانه باز می‌گردد.


[] يادداشت‌ها




[] پی‌نوشت‌ها

کارل زیمر، بحران هویت ژن، برگردان: کاوه فیض‌اللهی، روزنامه کارگزاران: شنبه ۲۳ آذر ۱۳۸۷


[] جُستارهای وابسته






[] سرچشمه‌ها

روزنامه کارگزاران، برگرفته از:
CARL ZIMMER, Now: The Rest of the Genome, New York Times, Nov. 11. 2008